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1.基本信息
品系名稱：NOD.Cg-Tg(tetO- Alb- uPA)1Deng Rag2tm1VstIl2rgtm1Vst /Vst
常用名：URG?小鼠；Tet-uPATg Rag2null Il2rgnull 小鼠
背景：NOD
毛色：白色
品系建立：
URG?小鼠，由4種基因修飾動物模型交配獲得，包含2個轉基因和2個基因敲除。2006年，宋希軍等研究人員構建了TRE-uPA 轉基因小鼠和Alb-rtTA轉基因小鼠，然后交配獲得了Alb-rtTA/TRE-uPA雙陽性小鼠；通過Dox誘導，在該小鼠中檢測到了uPA表達和肝損傷[1]。維通達技術人員將Alb-rtTA/TRE-uPA雙陽性小鼠連續8代回交到NRG（NOD背景的Rag2null Il2rgnull小鼠）背景，2012年獲得Alb-rtTA/ TRE-uPA/Rag2null/Il2rgnull 小鼠，商品名為URG?小鼠。
作為新一代的可調控肝損傷人源化肝臟小鼠模型[2~6]，人源肝臟細胞可以實現20-95%整肝重建。
2. 表型
（1）URG?同NRG（NOD-Rag2null Il2rgnull）小鼠一樣，可以常規擴繁，并且可以在任何時間點用Dox誘導肝損傷。
圖1 URG?小鼠肝損傷分析。在不誘導時，檢測不到表達uPA表達（C）；在DOX飲水誘導后，免疫組化可以檢測到uPA的表達（D）。uPA表達的肝臟呈蒼白色（F）；野生小鼠的肝臟是暗紅色（G）。HE染色可見URG?小鼠肝細胞空泡化（H），而對照小鼠肝細胞形態正常（I）。
（2）URG?人肝臟細胞可以實現20%~95%的重建，外周血中人ALb逐步升高到毫克級的水平
圖2 URG?小鼠人肝細胞重建。(A,B) HE染色證明人肝臟細胞在URG小鼠肝臟中成功重建，染色淺的部分為人肝臟細胞；（C）人肝細胞移植后，隨著時間延長，小鼠外周血中人血清白蛋白（human albumin）水平逐漸升高到毫克級水平。
（3）RT-PCR 和免疫組化(Albumin, CK18, CYP3A4)確認肝臟人源化URG?小鼠嵌合肝中人特異標記表達
圖3 人源化URG?小鼠，人鼠嵌合鼠肝臟RT-PCR分析表達人特異的基因（A）；和人Albumin, CK18, CYP3A4免疫組化染色陽性（B）。
（4）肝臟人源化URG?小鼠HBV感染和HBV核心和C抗原組化染色
圖4 人源化URG?小鼠，支持人HBV病毒的感染。A，人源化URG?小鼠外周血中，HBV拷貝數的定量RT-PCR分析；B，HBV表面抗原和核心抗原染色陽性。
3. 應用領域
-URG? 小鼠和肝臟人源化URG? 小鼠可以用于人特異的肝病、藥物安全性評估和人特異的肝臟代謝酶相關的研究
-HBV,HCV感染研究
-藥物代謝與藥代動力學研究
-干細胞研究
-基因治療
4. 參考文獻
（1）Xijun Song,Yushan Guo,Shuguang Duo,Jie Che,Chen Wu,Takahiro Ochiya,Mingxiao Ding,Hongkui Deng.A Mouse Model of Inducible Liver Injury Caused by Tet-On Regulated Urokinase for Studies of Hepatocyte Transplantation.The American Journal of Pathology.Volume 175, Issue 5, November 2009, Pages 1975-1983.
（2）Du, Y., Wang, J., Jia, J., Song, N., Xiang, C., Xu, J., Hou, Z., Su, X., Liu, B.,Jiang, T., et al. (2014). Human hepatocytes with drug metabolic function induced from fibroblasts by lineage reprogramming. Cell Stem Cell, 14,394–403.
（3）Azuma, H. et al. Robust expansion of human hepatocytes in Fah-/-/Rag2-/-/Il2rg-/- mice. Nature biotechnology 25, 903-910, doi:10.1038/nbt1326 (2007).
（4）Bissig, K. D. et al. Human liver chimeric mice provide a model for hepatitis B and C virus infection and treatment. The Journal of clinical investigation 120, 924-930, doi:10.1172/JCI40094 (2010).
（5）Xu, D. et al. Chimeric TK-NOG mice: a predictive model for cholestatic human liver toxicity. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 352, 274-280, (2015).
（6）Lander FoquetElizabeth M. WilsonLieven VerhoyeMarkus GrompeGeert Leroux-RoelsJohn BialPhilip Meuleman. Successful Engraftment of Human Hepatocytes in uPA-SCID and FRG? KO Mice.Hepatocyte Transplantation pp 117-130.
